(Science Photo Library/Getty Images) Die Suche nach neuen und potenziell wirksamen therapeutischen Molekülen in der Natur ist eine lebenswichtige Suche, die durch parallele Gesundheitskrisen vorangetrieben wird: antibakterielle Resistenz und die wachsende globale Krebslast .
Jetzt hat ein Team von Wissenschaftlern herausgefunden, dass eine seltene Bodenmikrobe einige eigenartige, aber bekannte molekulare „Bausteine“ mit arzneimittelähnlicher Aktivität produziert. Dies könnte ein Segen für Programme zur Entwicklung und Entdeckung von Arzneimitteln sein.
„Unser auf Genomik basierender Ansatz ermöglichte es uns, ein ungewöhnliches Peptid für zukünftige Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung zu identifizieren“, sagt Joshua Blodgett, Mikrobiologe an der Washington University in St. Louis und leitender Autor der neuen Studie.
Im Mittelpunkt ihrer Erforschung stand eine Gruppe dünner, im Boden lebender Bakterien namens Aktinomyceten , was für uns ein Glück ist produktive Produzenten von medizinischen Verbindungen.
„Früher glaubte man, es gäbe kaum neue Medikamente, doch die [Genomsequenzierungs-]Technologien brachten einen großen Fundus noch unentdeckter wirkstoffähnlicher Moleküle zutage, die in Aktinobakteriengenomen verborgen sind“, so das Team schreibt in ihrer Arbeit unter der Leitung des Pharmakologen Chunshun Lia von der University of Hawaii.
In Actinomyceten haben Wissenschaftler die Bausteine für mehr als 50 Prozent der heute in Kliniken und Krankenhäusern verwendeten Antibiotika gefunden, darunter den ersten Wirkstoff gegen Tuberkulose sowie zahlreiche Krebsmedikamente und Immunsuppressiva.
Ein wiederbelebtes Interesse an der Erforschung von Actinomyceten als reichhaltige Quellen bioaktiver Moleküle wurde durch die globale Gesundheitsgefahr durch antimikrobielle Resistenzen angeheizt, die schneller zu arzneimittelresistenten Infektionen führt, als neue Medikamente hergestellt werden können. „Superbug“-Infektionen sind jetzt die dritthäufigste Todesursache weltweit, so eine ernüchternde Analyse von Anfang des Jahres.
Auf der Suche nach neuen Medikamentenkandidaten richteten Blodgett, Lia und Kollegen ihre Aufmerksamkeit und ihre Werkzeuge zur Genomsequenzierung auf einen besonders seltenen Actinomyceten, der in Böden in China gefunden wurde und den Namen trägt Linse flaviverrucosa .
Da sie in der Natur schwieriger zu finden sind als andere Actinomyceten und im Labor schwieriger zu züchten sind, L. flaviverrucosa wurde nicht annähernd so intensiv untersucht wie seine häufiger vorkommenden drogenproduzierenden Verwandten. Und was die Forscher fanden, war ziemlich seltsam.
„Es hat eine ungewöhnliche Biologie, kodiert für eine ungewöhnliche Enzymologie und treibt die Produktion unerwarteter Chemie voran, die alle in einer weitgehend übersehenen Gruppe von Bakterien enthalten sind.“ sagt Blodgett von L. flaviverrucosa
Die früheren Versuche des Teams, die Genome seltener Actinomyceten zu scannen, hatten dies nahegelegt L. flaviverrucosa könnte einige kleine, kreisförmige Moleküle namens Piperazylmoleküle herstellen, von denen bekannt ist, dass sie als nützliche Gerüste für die Synthese von Arzneimitteln dienen.
Mithilfe einer Reihe von Techniken haben die Forscher das herausgefunden L. flaviverrucosa produziert tatsächlich zwei Arten von Piperazylmolekülen. Aber diese neu entdeckten Verbindungen waren anders und wurden von einem einzigen Satz von Genen produziert, die als Supercluster bezeichnet werden.
„Auf einer höheren Ebene sah es so aus, als ob eine Region des Genoms in der Lage wäre, zwei verschiedene Moleküle herzustellen“, sagte Blodgett sagt .
„Normalerweise stellen wir uns einen Gencluster als Gruppen von Genen vor, die wie Blaupausen für die Herstellung einzelner wirkstoffähnlicher Moleküle sind.“ Aber es sah so aus, als ob innerhalb dieses einzelnen Clusters fast zu viel Chemie vorhergesagt wurde.“
Nachdem die Forscher die molekularen Strukturen der beiden besonderen Verbindungen aufgeklärt hatten, stellten sie auch bald fest, dass eine von ihnen ganz anders war als alle zuvor beschriebenen. Es bestand aus zwei hexagonalen Molekülen, die zu einem schiefen, asymmetrischen Duo zusammengefügt waren und bei Tests gegen bestimmte Arten menschlicher Krebszelllinien eine potenziell arzneimittelähnliche Aktivität aufwiesen.
„Die Natur schweißt zwei verschiedene Dinge zusammen“ erklärt Blodgett. „Und wie sich herausstellt, wird gegen mehrere verschiedene Krebszelllinien, wenn man A und B zusammenhält, etwas Wirksameres daraus.“
Natürlich dürfen wir nicht vergessen, dass das Testen von Medikamenten an im Labor gezüchteten Zelllinien weit von Behandlungen entfernt ist, die in klinischen Studien einen therapeutischen Nutzen zeigen. Außerdem dauert es Jahrzehnte, bis potenzielle Medikamentenkandidaten vom Labor über Tests bis in die Klinik gelangen, und viele scheitern dabei.
„Damit die neuartigen Ansätze zu wirksamen antibakteriellen Therapien zur nachhaltigen Bekämpfung antibakterieller Resistenzen führen können, sind noch viel mehr Arbeit, Fokus und Finanzierung erforderlich.“ Ursula Theuretzbacher, unabhängige Expertin für antibakterielle Medikamente, und Kollegen schrieb im Jahr 2019.
Dennoch besteht die Hoffnung, dass die Forscher mit weiteren Analysen wie dieser, die herausfinden wollen, welche Bakterienstämme am vielversprechendsten sind und welche Verbindungen am wahrscheinlichsten Erfolg haben, auf dem richtigen Weg sind und keine Zeit zu verlieren haben.
Die Forschung wurde veröffentlicht in PNAS (Link zum Zeitpunkt des Schreibens noch nicht verfügbar).