(Universität Birmingham) Zum ersten Mal haben Wissenschaftler gerade einen hochauflösenden Blick auf ein Protein geworfen, das eng mit Typ 2 verknüpft ist Diabetes , eine Leistung, die unser Verständnis der Mechanismen hinter der weit verbreiteten Erkrankung verbessern und die Entwicklung neuer Behandlungen vorantreiben könnte.
Das fragliche Protein ist das Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor (GLP1R), das zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels beiträgt, indem es die Bauchspeicheldrüse dazu anregt, mehr Insulin auszuschütten, die Leber daran hindert, zu viel Glukose zu produzieren, und den Appetit reduziert.
Diese Kombination bedeutet, dass es bereits ein Hauptziel für die Behandlung von Typ 2 ist Diabetes , aber aufgrund seiner geringen Größe ist es schwer vorstellbar. Die Forscher hoffen, dass dieser genauere Blick auf GLP1R dazu beitragen wird, die Medikamente zu verbessern, die mit ihm interagieren sollen.
GLP1R in Insulin sezernierenden Betazellen mit Superauflösung sichtbar gemacht. (Universität Birmingham)
„Unsere Forschung ermöglicht es uns, diesen Schlüsselrezeptor viel detaillierter als bisher zu visualisieren“, sagt der Zellbiologe David Hodson von der University of Birmingham, Großbritannien. „Denken Sie daran, einen Film in Standardauflösung statt in 4K anzusehen, da ist der Unterschied so groß.“
„Wir glauben, dass dieser Durchbruch uns ein viel besseres Verständnis der GLP1R-Verteilung und -Funktion verschaffen wird.“ Auch wenn sich dadurch die Behandlung der Patienten nicht sofort ändern wird, könnte es Einfluss darauf haben, wie wir in Zukunft Medikamente entwickeln.“
Die Forscher verwendeten eine Kombination aus hochauflösender Mikroskopie und fluoreszierende Markierung Techniken zur Erstellung der fertigen Bilder; Konkret entwickelten sie einen neuen tiefrot fluoreszierenden Peptidmarker namens LUXendin645, der sich sowohl in menschlichen Betazellen als auch in lebenden Mäusen an GLP1R anheftet.
Es wurden fluoreszierende Etiketten angebracht unglaublich wichtig in der biologischen Bildgebung seit ihrer Entdeckung, aber bis jetzt war es schwierig, eines zu finden, das sich spezifisch an GLP1R bindet, ohne andere, nicht hilfreiche Teile der Zelle zu aktivieren.
„Wir haben uns daher vorgenommen, eine spezifische Sonde für den endogenen GLP1R-Nachweis in seinem nativen, oberflächenexponierten Zustand in lebendem und fixiertem Gewebe zu entwickeln, ohne Rezeptoraktivierung“, erklärt das Team.
Durch den Einsatz ihrer maßgeschneiderten Fluoreszenzsonden wurde GLP1R für hochauflösende Bildgebungstechniken sichtbar gemacht und sowohl seine Position in Zellen als auch seine Reaktion auf bestimmte Auslöser anderer Moleküle sichtbar gemacht.
Später könnten diese hochauflösenden Bilder zu Medikamenten führen, die Typ-2-Diabetes besser behandeln können, da wir eines der wichtigsten Rezeptorproteine, die den Blutzucker kontrollieren, besser verstehen.
GLP1R gehört zu einer Gruppe von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die Arzneimittelentwicklern bereits viele Angriffsziele bieten. Es wird geschätzt, dass zwischen einem Drittel und der Hälfte aller vermarkteten Arzneimittel durch Bindung an einen der GPCRs wirken.
„Unsere Experimente, die durch die Kombination von Fachkenntnissen in Chemie und Zellbiologie ermöglicht werden, werden unser Verständnis von GLP1R in der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn verbessern“, says chemist Johannes Broichhagen , vom Max-Planck-Institut für medizinische Forschung in Deutschland.
„Wichtig ist, dass unsere Ergebnisse auf einen Grad an Komplexität schließen lassen, der bei früheren Ansätzen nicht ohne weiteres erkannt wurde.“
Die Forschung wurde veröffentlicht in Naturkommunikation .